Il borgo trae la sua denominazione dal fiume Musestre, un placido corso di risorgiva che nasce a Breda di Piave e proprio all'altezza della frazione di Musestre sfocia nel Sile.
La località fu senz'altro al centro di vivaci scambi commerciali nel periodo romano, infatti attraversava il territorio di Musestre la strada Claudia Augusta Altinate e la ricca città di Altino distava solo qualche chilometro.
Le prime migrazioni di popoli barbarici causarono lo spopolamento di questi territori e segnarono la definitiva scomparsa della romana Altino.
Musestre ebbe miglior fortuna poiché il nucleo del paese si mantenne vivo grazie all'insediamento dei longobardi, che tra il VI e il VII secolo edificarono una fortificazione, la cui presenza è testimoniata da una torre tutt'ora esistente.
L'antica torre non è l'unica testimonianza della Musestre medievale, che viene citata anche in alcuni documenti scritti: il testamento redatto nell'anno 863 dal marchese del Friuli Everardo e due atti di donazione del borgo, datati 922 e 963.
I secoli successivi sono caratterizzati dagli intensi rapporti commerciali con Venezia, tanto che la torre detta "di Everardo" diviene dogana veneziana.
Il trasporto fluviale contribuisce notevolmente ad incrementare le attività economiche del paese, nel quale è documentata l'esistenza di un mulino sin dal 997 e la creazione successiva di altri impianti di macinazione.
La prima attività industriale compare invece all'inizio del 1700: la "fornace da piere e coppi" dei fratelli Giambattista e Giacomo Radaelli.
La vocazione di questo borgo, artigianale prima ed industriale poi, non è stata coltivata nel corso del Novecento, tanto che rimangono attivi solo pochi stabilimenti.
Negli ultimi anni a Musestre si sono trasferite numerose famiglie provenienti in particolare da Mestre e Venezia, che hanno trovato nella graziosa cittadina un ambiente ideale per vivere.
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